Terug naar wetenschappelijke artikelen

van der Lei MB, Kooy RF.
From Discovery to Innovative Translational Approaches in 80 Years of Fragile X Syndrome Research.
Biomedicines. 2025 Mar 27;13(4).
PMID: 40299377 [PubMed]

Nederlands (English below)

80 Jaar Onderzoek naar het Fragiele X-syndroom

Wat is het Fragiele X-syndroom (FXS)?

Het Fragiele X-syndroom is een genetische aandoening die leidt tot verstandelijke beperkingen, leerproblemen en gedragsstoornissen. Het is de meest voorkomende erfelijke oorzaak van verstandelijke beperking en een belangrijke genetische oorzaak van autisme. Mensen met FXS hebben vaak moeite met communicatie, sociale interactie, angst en aandacht. Ook kunnen er lichamelijke kenmerken zijn, zoals een lang gezicht, grote oren en bij jongens vergrote testikels na de puberteit.

Hoe ontstaat het?

FXS wordt veroorzaakt door een verandering (mutatie) in een gen op het X-chromosoom: het FMR1-gen. Normaal bevat dit gen een korte herhaling van de letters CGG (maximaal zo’n 44 keer). Bij mensen met FXS komt deze herhaling meer dan 200 keer voor. Hierdoor wordt het gen uitgeschakeld en wordt het belangrijke eiwit FMRP niet meer aangemaakt. Dit eiwit speelt een cruciale rol in de ontwikkeling en communicatie van hersencellen.

Een Reis door de Tijd: 80 Jaar aan Ontdekkingen

De Beginjaren (1940–1980)

• In 1943 beschreven Martin en Bell een erfelijke vorm van verstandelijke beperking die vooral jongens trof.
• In de jaren ’60 en ’70 ontdekten onderzoekers een “fragiel” gebied op het X-chromosoom bij sommige jongens.
• In de jaren ’90 vonden wetenschappers het gen (FMR1) dat betrokken is en ontdekten ze dat een lange CGG-herhaling de oorzaak is van het syndroom.

Belangrijke Doorbraken (1990–2000)

• Onderzoekers ontdekten dat FMRP een soort “verkeersleider” is voor eiwitproductie in hersencellen. Zonder dit eiwit worden er te veel of verkeerde eiwitten aangemaakt, wat leidt tot problemen in de communicatie tussen hersencellen.

Verschillende Vormen van de Mutatie

Niet iedereen met een mutatie in FMR1 heeft FXS. Er zijn verschillende categorieën:

• Normaal: minder dan 45 herhalingen.
• Intermediair: 45–54 herhalingen (geen symptomen, maar genetisch interessant).
• Premutatie: 55–200 herhalingen. Deze mensen hebben meestal geen FXS, maar kunnen wel andere aandoeningen ontwikkelen:

o FXTAS (een tremor- en evenwichtsstoornis bij ouderen)
o FXPOI (vroegtijdige menopauze bij vrouwen)

• Volledige mutatie: meer dan 200 herhalingen = Fragiele X-syndroom.

Wat zijn de Kenmerken van FXS?

Veelvoorkomende Problemen

• Verstandelijke beperking (variërend van mild tot ernstig)
• Spraak- en taalachterstand
• Hyperactiviteit, impulsiviteit en aandachtsproblemen (vergelijkbaar met ADHD)
• Angst, vooral in sociale situaties
• Autistiform gedrag, zoals herhalende handelingen of vermijden van oogcontact

Lichamelijke Kenmerken (vooral bij jongens)

• Lang, smal gezicht
• Grote, afstaande oren
• Flexibele gewrichten
• Vergrote testikels na de puberteit

Vrouwen met FXS

Vrouwen hebben twee X-chromosomen, dus één normaal exemplaar kan vaak compenseren. Daarom hebben vrouwen met FXS meestal mildere symptomen, maar ze kunnen nog steeds last hebben van leerproblemen, angst of stemmingsstoornissen.

Hoe Wordt FXS Vastgesteld?

Met een eenvoudige bloedtest kan worden bepaald hoeveel CGG-herhalingen iemand heeft en of het gen is uitgeschakeld. Deze test is zeer betrouwbaar en wordt aangeraden bij kinderen met onverklaarde ontwikkelingsproblemen of verstandelijke beperkingen.
Er wordt ook gekeken naar screening bij pasgeborenen, zodat kinderen eerder hulp kunnen krijgen.

Behandeling: Wat Bestaat Er en Wat Komt Eraan?

Nog Geen Genezing

Er bestaat momenteel geen genezing voor FXS. De behandeling is vooral gericht op het verlichten van symptomen, zoals medicijnen tegen angst of ADHD, en therapieën zoals logopedie of gedragstherapie.

Gerichte Medicatie: Een Hoopvolle Toekomst

Sinds de jaren 2000 proberen wetenschappers medicijnen te ontwikkelen die direct ingrijpen op de oorzaak van FXS. Een belangrijke ontdekking was dat de mGluR5-receptor in de hersenen overactief wordt als FMRP ontbreekt.
Hoewel enkele medicijnen die deze receptor blokkeren veelbelovend waren in dierproeven, mislukten de eerste grote klinische studies bij mensen. Oorzaken hiervan waren onder andere:

• Grote verschillen tussen patiënten
• Onnauwkeurige metingen van vooruitgang

Wat Gebeurt Er Nu?

Er is een nieuwe aanpak ontstaan:

• Beter opgezette studies: met zorgvuldiger gekozen deelnemers en nauwkeurigere meetinstrumenten
• Nieuwe doelen voor medicatie: zoals het kalmerende GABA-systeem, of signaalroutes als mTOR en ERK
• Niet-medicamenteuze methoden: zoals gedragstherapie, oudertraining en hersenstimulatie

De Toekomst: Gen- en Moleculaire Therapie

Er zijn veelbelovende nieuwe technieken in ontwikkeling die mogelijk het onderliggende probleem van FXS kunnen oplossen:

• CRISPR-genbewerking kan de herhalingen verwijderen of het gen weer activeren.
• Antisense-technologie en epigenetische therapieën proberen het gen aan te zetten zonder het DNA te veranderen.

Deze methoden worden nog getest, maar bieden hoop op een langdurige behandeling of zelfs genezing.

Vooruitgang Meten: Biomarkers en Nieuwe Hulpmiddelen

Wetenschappers zijn op zoek naar biomarkers: meetbare signalen in het lichaam die aangeven of een behandeling werkt. Voorbeelden zijn:

• EEG (hersengolven)
• Eye-tracking (aandachtsmetingen)
• Moleculaire merkers in bloed of speeksel

Diermodellen en menselijke hersencellen uit stamcellen van patiënten worden ook gebruikt om nieuwe behandelingen sneller en beter te testen.

Toekomstbeeld: Persoonlijke en Integrale Zorg

De lessen uit 80 jaar onderzoek zijn duidelijk:

• FXS is complex – er is geen universele oplossing.
• Combinatiebehandelingen (zoals medicijnen en gedragstherapie) bieden de meeste kans op succes.
• Vroeg diagnosticeren en begeleiden maakt een groot verschil.
• Families en patiënten betrekken is essentieel voor goed onderzoek en zorg.

Slotgedachte

De geschiedenis van het onderzoek naar het Fragiele X-syndroom laat zien hoeveel vooruitgang er is geboekt: van mysterieuze symptomen in een paar families tot geavanceerde genbewerkingstechnieken die nu worden getest. Hoewel er nog geen genezing is, zijn er meer mogelijkheden dan ooit. Met slimme wetenschap, betere meetinstrumenten en zorg op maat ziet de toekomst er hoopvol uit voor mensen met FXS.

Terug naar wetenschappelijke artikelen

---

English

80 Years of Fragile X Syndrome Research

What is Fragile X Syndrome (FXS)?

Fragile X Syndrome is a genetic condition that causes intellectual disabilities, learning challenges, and behavioral problems. It’s the most common inherited cause of intellectual disability and a major single-gene contributor to autism. People with FXS often have difficulties with communication, social interaction, anxiety, and attention. Some physical signs—like a long face, large ears, and in males, larger testicles after puberty—can also be present.

How Does It Happen?

FXS is caused by a change (called a mutation) in a gene on the X chromosome, called FMR1. In most people, this gene has a repeated sequence of letters (CGG) in the DNA that appears up to 44 times. In people with FXS, this repeat is much longer—over 200 times—and causes the gene to turn off. When this happens, the body stops making an important protein called FMRP, which helps brain cells communicate and develop properly.

A Journey Through Time: 80 Years of Discovery

The Early Days (1940s–1980s)

• In 1943, two doctors, Martin and Bell, noticed a pattern of intellectual disabilities passed down in families—mostly affecting boys.
• In the 1960s and 1970s, scientists discovered that some affected boys had a strange “fragile site” on their X chromosome.
• In the 1990s, major breakthroughs occurred: researchers found that the FMR1 gene was responsible, and they identified the CGG repeat mutation as the cause.

Big Steps in Understanding (1990s–2000s)

• Scientists learned how the lack of FMRP disrupts brain development and function. FMRP normally acts like a “traffic controller” in brain cells, deciding which proteins should be made and when.
• Without this control, brain cells get overwhelmed with too many or the wrong proteins, which messes up communication between neurons.

Different Faces of the Fragile X Gene

Not everyone with changes in the FMR1 gene has FXS. There are different categories:

• Normal: Fewer than 45 CGG repeats.
• Intermediate: 45–54 repeats (usually no symptoms, but worth watching).
• Premutation: 55–200 repeats. These people may not have FXS but are at risk for other conditions like:
  
  • FXTAS (a tremor and balance disorder in older adults)
  • FXPOI (early menopause in women)
• Full Mutation: Over 200 repeats = Fragile X Syndrome.

What Are the Signs and Symptoms of FXS?

Common Challenges

• Intellectual disability (from mild to severe)
• Speech and language delays
• Hyperactivity, impulsiveness, and attention problems (similar to ADHD)
• Anxiety, especially in social situations
• Autistic behaviors, such as repetitive actions or avoiding eye contact

Physical Traits (mostly in males)

• Long face
• Large ears
• Flexible joints
• Larger testicles after puberty

Females with FXS

Because women have two X chromosomes, one healthy copy of the gene can sometimes help. This means females with FXS often have milder symptoms—but they can still struggle with anxiety, learning difficulties, or mood issues.

How Is FXS Diagnosed?

A simple blood test can check how many CGG repeats a person has and whether the gene is turned off. This testing is very accurate and is recommended for children with unexplained developmental delays or intellectual disabilities.
There’s growing interest in newborn screening for FXS, which could allow for earlier support and intervention.

Treatment: What’s Being Done and What’s Coming

So Far, No Cure

There’s currently no cure for FXS, and most treatments focus on helping with symptoms—like using medications for anxiety or hyperactivity, and therapy for speech or learning difficulties.

Targeted Drug Development: The Hopeful Road

Since the early 2000s, scientists have tried developing medications that specifically fix the problems caused by missing FMRP. One of the biggest discoveries was that a brain receptor called mGluR5 goes into overdrive when FMRP is missing.
Several drugs were tested to block mGluR5, but unfortunately, these trials didn’t succeed—mainly because:

• People with FXS are very different from one another, so a single treatment might not work for everyone.
• The tests used in trials didn’t always capture meaningful changes in behavior or development.

What’s Happening Now?

There’s been a shift in how researchers approach treatments:

• Better Study Design: Trials now focus on choosing the right participants (for example, based on age, sex, or specific symptoms) and using better ways to measure progress.
• New Drug Targets: Scientists are exploring other brain systems like:

o GABA (a calming chemical in the brain)
o mTOR and ERK (pathways involved in cell growth and communication)

• Non-drug Approaches: This includes behavioral therapies, brain stimulation, and parent training programs.

The Future: Gene Therapy and Molecular Fixes

Exciting new tools are being developed that could actually fix the gene problem in FXS:

• CRISPR gene editing might remove the extra repeats or reactivate the gene.
• Antisense oligonucleotides and epigenetic drugs are being tested to turn the gene back on without cutting DNA.

These approaches are still experimental but offer real hope for long-term treatment—or even a cure.

Measuring Progress: Biomarkers and Better Tools

To improve clinical trials, scientists are working hard to find biomarkers—measurable signs of disease activity or improvement. These might include:

• Brain activity patterns (measured by EEG)
• Eye-tracking to measure attention
• Molecular markers in blood

Animal models and lab-grown human brain cells (from patient stem cells) are also helping test drugs faster and more accurately before they go to human trials.

Looking Ahead: Personalized and Holistic Care

The key lessons from the past 80 years include:

• FXS is complex—no “one size fits all” solution.
• Combining therapies (medication + behavior training) may offer the best results.
• Earlier diagnosis and support can make a big difference in a child’s life.
• Involving families in care and research is essential.

Final Thought

The journey of Fragile X research shows how far science has come—from mysterious symptoms in a few boys to cutting-edge gene therapies being tested today. While challenges remain, hope is stronger than ever. With smarter science, better tools, and compassionate care, the future for people with FXS is looking brighter.

---

Terug naar wetenschappelijke artikelen