Fragiele X ontstaat door veranderingen in genetisch materiaal van de mens. Hoe dat in elkaar zit en wat we daar nu over weten, wordt hieronder kort uitgelegd.

Waar bevindt zich de afwijking in de genen?

Ieder mens is opgebouwd uit ontelbare cellen. Huid, haren, botten, spieren, alle onderdelen van het lichaam zijn uit cellen opgebouwd. In alle levende cellen bevindt zich een kern, die lange draden van een stof bevat. Die stof wordt DNA genoemd. In een deel van dit DNA ligt de erfelijke informatie opgeslagen in een bepaalde code. Deze stukjes DNA noemen we genen. Het DNA wordt beschermd door een eiwitmantel en is opgeborgen in een soort pakketjes: chromosomen. In iedere celkern bevinden zich 46 van die pakketjes chromosomen: 22 identieke paren en een paar geslachtschromosomen. Bij vrouwen zijn die geslachtschromosomen identiek (twee X-chromosomen), bij mannen zijn ze verschillend (een X en een Y). Bij fragiele X is er sprake van een afwijking van een bepaald gen in het X chromosoom.

Hoe wordt fragiele X doorgegeven?

Een nieuw individu wordt gevormd door samensmelting van een zaadcel met een eicel. Zaadcellen en eicellen bevatten 23 chromosomen, van elk paar een. Na samensmelting van zaad- en eicel is het aantal chromosomen in de bevruchte eicel weer 46: 23 van de moeder en 23 van de vader. De geslachtschromosomen bepalen bij de bevruchting het geslacht van het kind. De vrouw heeft twee X-chromosomen. De onbevruchte eicel heeft één van deze X-en. De zaadcel bevat een X of een Y chromosoom. Na bevruchting kan de eicel bestaan uit ofwel twee X-chromosomen (de X van de man komt bij de al aanwezige X) ofwel een X en een Y (de Y van de man komt bij de al aanwezige X). Door celdeling groeit een XX-combinatie uit tot een meisje en een XY-combinatie tot een jongetje. Fragiele X wordt doorgegeven via het X-chromosoom. Mannen kunnen het dus doorgeven aan hun dochters, maar niet aan hun zonen (die krijgen immers het Y chromosoom). Vrouwen kunnen het doorgeven aan zowel dochters als zonen (als de aangedane X wordt doorgegeven).

Wie zijn dragers?

Bij fragiele X is er sprake van een afwijking in het X-chromosoom. Die afwijking is zichtbaar te maken als insnoering, een breekbare plaats in het chromosoom. Genenonderzoek laat zien dat in het X-chromosoom dezelfde DNA-code steeds weer wordt herhaald. Op zich is dat normaal. Mensen zonder het syndroom hebben 10 tot 50 herhalingen van dezelfde DNA-code. Bij 10 – 50 herhalingen is er geen verandering van de erfelijke informatie. Bij fragiele X verandert dat aantal herhalingen: het worden er meer. Bij 50 – 200 herhalingen is er sprake van een kleine verandering in de erfelijke informatie, een zogenaamde premutatie. Personen met dit aantal herhalingen worden dragers van fragiele X genoemd. Zij hebben zelf het syndroom niet, hun ontwikkeling verloopt normaal. Maar ze geven de erfelijke informatie wel door. De overgang van premutatie naar volledige mutatie kan alleen via de moeder plaatsvinden.

Hoe ontstaat fragiele X?

Het is nog onbekend hoe en waarom, maar bij de vorming van de geslachtscellen of vlak na de bevruchting kan de erfelijke informatie van dragers (zie hierboven) veranderen. De premutatie verandert dan in een volledige mutatie. Het aantal herhalingen van een bepaalde DNA-code bedraagt dan tussen de 200 en 2000 en dat is veel te groot (normaal is 10 – 50). Door dit grote aantal herhalingen kan de code – die een soort recept is voor de aanmaak van een bepaald eiwit (FMR1) – niet meer afgelezen worden. Zodoende wordt dit eiwit – het FMR1-eiwit-, niet meer aangemaakt. Wat de precieze functie van het eiwit is, wordt op dit moment nog onderzocht. Zeker is dat gebrek aan het FMR1-eiwit de kenmerken van het syndroom veroorzaakt. Voor vrouwen geldt dat het tweede X-chromosoom (vrouwen hebben immers XX) soms sterker is dan het fragiele X en (een deel) van de ‘eiwitfabricage’ overneemt. De kenmerken van het syndroom zijn hierdoor voor vrouwen vaak wat milder. Recent onderzoek laat ook zien dat het FMR1-eiwit bij sommige mannen toch in een deel van de cellen aanwezig kan zijn. Er is dan sprake van mozaïek-patronen: het eiwit komt in sommige cellen wel voor en in andere niet. Hierdoor kunnen de kenmerken van het syndroom – net als bij vrouwen – milder zijn.

Wanneer verandert het gen?

Zoals we nu weten kan de veranderde erfelijke eigenschap (een premutatie) generaties lang worden doorgegeven zonder dat er verschijnselen optreden. Zo’n verandering is ooit een keer ontstaan uit een normaal gen, vaak vele generaties terug. Deze kleine verandering kan instabiel worden tijdens het doorgeven aan het nageslacht. Instabiel wil zeggen dat de verandering in grootte kan toenemen. Is dat eenmaal het geval, dan kan deze overgaan naar de grote verandering en kunnen er kinderen geboren worden met fragiele X. Dat kan heel onverwacht zijn, als er verder in de familie geen mensen met een verstandelijke handicap zijn. Bij DNA-onderzoek blijkt dan echter vaak dat meerdere familieleden ook drager zijn.